Poucos medicamentos geraram tanto entusiasmo nos últimos anos quanto Ozempic, Wegovy (semaglutida) e Mounjaro (tirzepatida). Originalmente desenvolvidas para tratar diabetes tipo 2 e, posteriormente, obesidade, essas substâncias transformaram a forma como os médicos passaram a enxergar as doenças metabólicas. Elas melhoram o controle da glicose no sangue, promovem perda de peso significativa e reduzem o risco cardiovascular em muitos pacientes.
Mas uma outra pergunta, mais inesperada, começou a surgir: esses medicamentos também poderiam ajudar a proteger o cérebro? Cientistas vêm explorando essa possibilidade. A ideia é atraente: o diabetes tipo 2 está associado a um maior risco de declínio cognitivo e demência, e as vias biológicas envolvidas no diabetes se sobrepõem a algumas implicadas nas doenças neurodegenerativas.
Ainda assim, as evidências permanecem longe de serem conclusivas. Na verdade, alguns dos estudos mais aguardados na área trouxeram, recentemente, resultados decepcionantes. Grandes ensaios clínicos de fase 3 que avaliaram a semaglutida em pessoas com doença de Alzheimer em estágio inicial não demonstraram os benefícios cognitivos claros que muitos pesquisadores esperavam.
Os ensaios clínicos EVOKE e EVOKE+, que avaliaram a semaglutida oral em mais de 3.800 pessoas com doença de Alzheimer em estágio inicial, não demonstraram benefício clínico significativo na desaceleração do declínio cognitivo quando comparada ao placebo. Os achados serviram como um importante lembrete de que retardar ou prevenir a neurodegeneração é extremamente difícil.
Parte da resposta pode estar em uma possibilidade simples: talvez estejamos fazendo a pergunta de pesquisa errada. Em vez de perguntar se esses medicamentos podem retardar a doença de Alzheimer já estabelecida, talvez seja necessário investigar se eles podem influenciar a saúde cerebral muito antes, em etapas anteriores ao desenvolvimento da demência.
Essa possibilidade motivou nosso estudo Tirzepatida versus semaglutida para a prevenção de comprometimento cognitivo leve, demência e doença de Alzheimer em diabetes tipo 2: um estudo de coorte retrospectivo no mundo real, publicado recentemente no Journal of Diabetes and Its Complications.
Olhar para o cérebro pela lente metabólica
Durante décadas, a doença de Alzheimer foi estudada principalmente a partir da perspectiva das placas amiloides, dos emaranhados de tau e da neurodegeneração. Essas continuam sendo características biológicas centrais da doença.
Entretanto, o cérebro não existe de forma isolada. Ele depende de vasos sanguíneos saudáveis, metabolismo energético eficiente, sinalização adequada da insulina e respostas inflamatórias rigorosamente reguladas. Muitos desses sistemas são comprometidos no diabetes tipo 2.
Pesquisadores têm reconhecido cada vez mais que a disfunção metabólica pode contribuir para a vulnerabilidade do cérebro em envelhecimento. Isso não significa que o diabetes inevitavelmente cause demência. Em vez disso, sugere que o ambiente biológico criado pelo diabetes pode tornar o declínio cognitivo mais provável em alguns indivíduos.
Isso levou cientistas a investigar se medicamentos que melhoram a saúde metabólica também poderiam influenciar os desfechos cognitivos de longo prazo. Foi o que fizemos. Usando registros eletrônicos de saúde do mundo real, provenientes de uma ampla rede internacional de pesquisa, comparamos adultos com diabetes tipo 2 que iniciaram tratamento com semaglutida ou tirzepatida. Esta é particularmente interessante porque atua em duas vias hormonais envolvidas no metabolismo: GLP-1 e GIP (incretinas). A semaglutida, por sua vez, tem como principal alvo apenas o GLP-1.
Depois de parear cuidadosamente mais de 44 mil pacientes em cada grupo, considerando características demográficas e clínicas, examinamos a ocorrência posterior de comprometimento cognitivo leve, demência e doença de Alzheimer.
Janela de oportunidade
Nosso achado mais forte envolveu o comprometimento cognitivo leve, frequentemente considerado um estágio intermediário entre o envelhecimento normal e a demência. Os pacientes que iniciaram o uso de tirzepatida apresentaram menor incidência de comprometimento cognitivo leve do que aqueles que iniciaram o uso de semaglutida.
Para demência e doença de Alzheimer, os resultados foram menos consistentes. Embora algumas análises tenham sugerido uma possível redução de risco, os achados não foram robustos o suficiente para sustentar conclusões definitivas. Essa distinção é importante.
Nosso estudo não mostra que a tirzepatida previne a doença de Alzheimer. Tampouco sugere que as pessoas devam usar esses medicamentos para proteger a memória. Por se tratar de um estudo observacional, ele identifica associações, mas não prova causa e efeito.
No entanto, levanta uma questão científica intrigante: por que os efeitos poderiam parecer mais evidentes na fase de comprometimento cognitivo leve do que na demência já estabelecida? Uma possibilidade é que as doenças neurodegenerativas se desenvolvam ao longo de décadas, enquanto muitos tratamentos são introduzidos relativamente tarde.
Quando a doença de Alzheimer se torna clinicamente aparente, extensas alterações biológicas muitas vezes já vêm ocorrendo silenciosamente há anos. Nessa fase, modificar o curso da doença pode ser muito mais difícil. O comprometimento cognitivo leve pode representar uma janela de oportunidade diferente.
Em estágios mais iniciais, a saúde vascular, a resistência à insulina, a inflamação e a disfunção metabólica podem exercer maior influência sobre as trajetórias cognitivas. Se terapias baseadas em incretinas afetam alguma dessas vias, seu impacto pode ser mais fácil de detectar antes que uma neurodegeneração substancial tenha ocorrido.
Isso ainda é especulativo, mas oferece uma possível explicação para o fato de estudos observacionais em pessoas com diabetes, às vezes, gerarem sinais diferentes daqueles observados em ensaios clínicos conduzidos com pacientes que já têm doença de Alzheimer estabelecida. O contexto biológico subjacente pode não ser o mesmo.
A lição mais importante
Outra questão ainda sem resposta é se todas as terapias baseadas em incretinas devem ser vistas como um único grupo. Semaglutida e tirzepatida têm semelhanças, mas não são medicamentos idênticos. A dupla ação da tirzepatida sobre os receptores de GLP-1 e GIP pode influenciar vias biológicas de forma diferente da semaglutida.
Estudos experimentais sugeriram que essas vias poderiam afetar inflamação, sobrevivência neuronal, função sináptica e metabolismo energético cerebral. Ainda não se sabe se esses efeitos se traduzem em benefícios clínicos significativos.
Os nossos achados sugerem que pesquisas futuras talvez precisem avaliar essas terapias individualmente, em vez de presumir que elas produzam efeitos idênticos sobre o cérebro. Isso é particularmente relevante diante do número crescente de ensaios clínicos que investigam intervenções metabólicas em doenças neurodegenerativas.
A mensagem mais importante não é que um medicamento para diabetes se tornou um tratamento para demência. A lição mais ampla é que a fronteira entre saúde metabólica e saúde cerebral pode ser muito mais tênue do que se imaginava anteriormente.
Durante muitos anos, condições como obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares e demência foram frequentemente estudadas separadamente. Cada vez mais, as evidências sugerem que elas estão interconectadas.
A pressão arterial influencia a cognição. A atividade física influencia a cognição. O sono influencia a cognição. A saúde metabólica influencia a cognição.
O futuro da prevenção da demência pode, portanto, exigir uma perspectiva mais ampla, que olhe além do próprio cérebro e considere a saúde de todo o organismo.
Ainda é incerto se a tirzepatida, no fim das contas, será capaz de influenciar desfechos cognitivos de longo prazo. Muitas pesquisas ainda são necessárias, incluindo ensaios clínicos randomizados especificamente desenhados para responder a essa pergunta. Mas uma coisa está se tornando cada vez mais clara: para entender por que o cérebro envelhece, talvez primeiro seja necessário saber mais sobre as interconexões dos sistemas existentes no corpo que o sustentam.
