Um estudo inovador confirmou que um tratamento genético único, ou seja, uma injeção intravenosa de nanopartículas lipídicas, foi capaz de fazer o corpo produzir seu próprio remédio contra obesidade e pré-diabetes. Além da alta eficiência terapêutica, os efeitos foram duradouros e seguros.
No estudo, publicado recentemente na revista Communications Medicine, cientistas da Universidade de Osaka, no Japão, relatam uma “edição genômica in vivo para introduzir um gene que codifica o agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), Exendina-4, modificado com um peptídeo sinal de secreção”.
Na prática isso significa que os pesquisadores modificaram geneticamente ratos de laboratório para que seus fígados se transformassem em uma espécie de “fábrica interna” de exenatida, um medicamento antidiabético que pertence à classe dos agonistas do receptor de GLP-1, o mesmo que é ativado pelo Ozempic.
Só que, diferentemente do famoso medicamento, os ratos mantiveram o remédio no organismo por meses sem precisar de injeções, e apresentaram melhores resultados de saúde. Aplicações futuras em humanos poderiam teoricamente permitir uma produção permanente de medicamentos GLP-1.
Em um comunicado de imprensa, os autores escrevem: “Este estudo sugere que a edição do genoma pode ser usada para criar tratamentos duradouros para doenças complexas, reduzindo potencialmente a necessidade de medicação frequente”.
O que há de novo no universo dos agonistas de GLP-1?
Velhos conhecidos dos bioquímicos, os agonistas de GLP-1 são versões sintéticas produzidas em laboratório do hormônio natural fabricado pelas células L do intestino delgado. Eles ajudam a manter os níveis de açúcar no sangue dentro de uma faixa saudável, nem muito altos nem muito baixos.
Estimulam a liberação de insulina quando a glicose está elevada e “desligam” o glucagon para evitar que a glicose suba demais. Assim, o pulso de GLP-1 é suficiente para regular o metabolismo de pessoas saudáveis, mesmo durando apenas entre um e dois minutos.
Mas, no caso de pessoas com distúrbios metabólicos — como diabetes tipo 2, obesidade, resistência à insulina ou pré-diabetes —, os cientistas criaram versões sintéticas do GLP-1: a extendina-4 (usada no presente estudo e aprovada em 2005 pela FDA), a liraglutida e a semaglutida.
Nesse tradicional cenário de agonistas do GLP-1, o que a semaglutida trouxe de extraordinário foi uma revolução na duração da ação dos medicamentos. Enquanto a exenatida exigia em alguns casos duas aplicações ao dia, o Ozempic conseguiu manter a eficácia com uma única aplicação semanal.
Isso foi possível através de uma modificação estrutural inteligente: os bioquímicos prenderam uma “gordurinha” (cadeia graxa) ao remédio, para ele se grudar à albumina no sangue. Essa proteína protege o GLP-1 sintético das enzimas que o destroem, permitindo que ele circule por mais tempo.
Expectativas para uso da tecnologia genética em seres humanos
O que se observa na estratégia das empresas é um prolongamento do efeito dos agonistas do GLP-1, aumentando o espaçamento entre as injeções. Já os pesquisadores da Universidade de Osaka apostam em uma abordagem mais definitiva: ensinar nossas células a fabricar o medicamento a partir de uma só injeção.
No estudo, ratos obesos e pré-diabéticos, após uma dieta hipercalórica, receberam um gene modificado por CRISPR. O fígado desses roedores passou então a produzir exenatida, que permaneceu detectável no sangue por até 28 semanas, além de reduzir o apetite, o ganho de peso e melhorar a sensibilidade à insulina.
Os camundongos tratados não apresentaram efeitos colaterais preocupantes, nem alterações na produção natural de GLP-1. Em um comunicado, o autor sênior Keiichiro Suzuki afirmou: “Esperamos que essa terapia genética única possa servir para diversas condições sem causa genética definida”.
Mas, antes que as pessoas comecem a fantasiar com o fim das injeções, é preciso lembrar que essa experiência bem-sucedida é apenas uma prova de conceito, ou seja, mostra que a tecnologia pode funcionar, mas daí a editar células humanas para produzir GLP-1 ainda há um longo caminho a percorrer.
Mesmo assim, já existe interesse comercial. A empresa americana Fractyl Health desenvolve sua versão genética, com foco em células do pâncreas. Em 2023, mostrou ratos geneticamente editados que perderam mais peso do que os tratados com semaglutida.
Com isso, testes em humanos parecem ser apenas uma questão de tempo.
